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Erkrankungen von Leber, Gallenwegen,
Pankreas |
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| Prof. Dr. Hans Huchzermeyer |
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3.1. Physiologische Veränderungen Systematische moderne Studien über physiologische Veränderungen der Feinstruktur und der Funktion des exokrinen Pankreas während einer normalen Schwangerschaft liegen nicht vor. Die in früheren Untersuchungen eingesetzten unterschiedlichen Testmethoden führten zum Teil zu widersprüchlichen Ergebnissen, die nur schlecht miteinander zu vergleichen sind. Dies betrifft zum einen die basale Bestimmung der Amylase im Serum. Untersuchungen, die keine Änderung der Aktivitäten der Serumamylase während der Schwangerschaft, die eine Erniedrigung der Aktivität um 40 % des Ausgangswertes zwischen dem 5. und 10. Monat mit einem Wiederanstieg nach der Entbindung und die niedrige oder normale Werte in den ersten Wochen der Schwangerschaft mit Anstieg zu normalen oder sogar erhöhten Werten bis zum Geburtstermin ergaben, belegen dies (8, 13, 15, 18, 19, 23, 25, 30, 32, 33, 35, 51, 67, 77). Dies trifft aber auch für die Pankreasfunktionstests zu. Durch Untersuchungen des fraktionierten Duodenalsekretes fand sich bei Schwangeren im Vergleich zu jungen Nichtschwangeren nach Stimulation mit Metacholin und Sekretin in Bezug auf die Volumen-, Hydrogenkarbonat- und Enzymsekretion (Amylase, Trypsin, Chymotrypsin, Lipase) eine eingeschränkte Sekretionsrate, wobei die Parameter im ersten Trimenon niedriger waren als im letzten. Im Tierversuch (Hund) ergab sich dagegen eine erhöhte Basalsekretion der obigen Parameter in der fortgeschrittenen Schwangerschaft und nach Injektion von Cholecystokinin-Pankreozymin eine gesteigerte Enzymsekretion, nach Injektion von Sekretin zeigten sich dagegen keine Unterschiede zu nichtschwangeren Hunden 26, 30, 32, 33, 77). Diese Befunde wie die klinische Erfahrung machen wahrscheinlich, dass eine Schwangerschaft nicht zu klinisch relevanten morphologischen oder funktionellen Alterationen oder sogar Defiziten des exokrinen Pankreas führt. Einer geringen Aktivitätserhöhung der Amylase im Serum bis auf das Doppelte ohne klinische Beschwerden dürfte in der zweiten Schwangerschaftshälfte in der Regel kein Krankheitswert zukommen. Von den verschiedenen Erkrankungen des Pankreas kommt der akuten Pankreatitis als der häufigsten Form auch in der Schwangerschaft klinisch die größte Bedeutung zu. 3.2. Akute Pankreatitis Das Krankheitsbild der akuten Pankreatitis ist durch das Leitsymptom der akuten abdominalen Schmerzen und durch die Aktivitätserhöhungen der Pankreasenzyme im Serum definiert. Das klinische Bild wird vom Ausmaß der Organschädigung bestimmt. Die milde ödematöse Pankreatitis (bis 85 % der Fälle) ist spontan rückläufig, schwere Verlaufsformen (15 – 20 %) können mit Teil- oder Totalnekrosen und Hämorrhagien einhergehen. Multiorganversagen und septische Komplikationen bedingen die erhöhte Morbidität und Mortalität. Die Inzidenz der akuten Pankreatitis variiert in verschiedenen Ländern und wird mit 5 - 40 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr angegeben. Ätiologisch sind Gallenwegserkrankungen und Alkohol in jeweils etwa einem Drittel der Fälle die Hauptursachen der akuten Pankreatitis. Die biliäre Pankreatitis findet sich relativ gehäuft bei älteren Frauen (Häufigkeitsgipfel zwischen 50. und 70. Lebensjahr), die alkoholinduzierte Pankreatitis dagegen überwiegend bei jüngeren Männern zwischen dem 30. und 45. Lebensjahr. Daneben kommen als Auslöser zahlreiche seltene Ursachen in Frage wie Hyperlipoproteinämie, Hyperkalzämie, Infektionen (viral, bakteriell, parasitär), Autoimmunerkrankungen, Traumata (stumpfes Bauchtrauma, Operation), verschiedene Schockformen, genetische Risikofaktoren und Medikamente (Azathioprin, Kalzium, Furosemid, Chlorothiazid, Mesalazin, Sulfasalazin, Valproinsäure, Sulfonamide, Tetracycline, Zytostatika). Idiopathische Krankheitsbilder, in denen keine Ursache eruiert werden kann, sind in den letzten Jahren durch Fortschritte in der Diagnostik deutlich seltener geworden (10 – 30 % der Fälle unklar). 3.2.1. Epidemiologie Zur Häufigkeit der akuten Pankreatitis in Schwangerschaft und Wochenbett gibt es keine ausreichend zuverlässigen Daten. Prospektive Untersuchungen fehlen. Kasuistiken und retrospektive Studien (häufig mit relativ kleiner Fallzahl und oftmals unzureichendem diagnostischen Repertoire), die bis in die 40er Jahre des vorigen Jahrhunderts zurückreichen, teilen wahrscheinlich bevorzugt schwerere und kompliziertere Krankheitsverläufe mit als leichte Formen, die eher nicht erkannt oder fehlgedeutet werden. Des Weiteren ist bei der Frage der Inzidenz zu berücksichtigen, dass die ursächlichen Faktoren in verschiedenen Ländern unterschiedlich sind. Die bisherigen Angaben in der Literatur mit Inzidenzen von einer Erkrankung auf 400 – 12.000 Lebendgeburten machen wahrscheinlich, dass die akute Pankreatitis bei Schwangeren nicht häufiger ist als bei einem vergleichbaren Kollektiv nichtschwangerer Frauen. In Deutschland sollte das Auftreten einer akuten Pankreatitis in der Schwangerschaft und im Wochenbett eher selten sein, da medikamenten- oder alkoholinduzierte Pankreatitiden bei Schwangeren die Ausnahme sein dürften (4, 9, 13, 18, 25, 30, 31, 33, 37, 55, 69, 73, 75). Die akute Pankreatitis während der Schwangerschaft wurde in jedem Lebensalter, vom 15. bis 44. Lebensjahr, mit einem Durchschnittsalter von 24 – 27 Jahren beschrieben. Multipara sind ungleich häufiger (80 %) als Primipara (20 %) betroffen. Die Erkrankung kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft und des Wochenbetts auftreten. Auch wenn in einigen Übersichten eine gleichmäßige Verteilung über die Schwangerschaft und das Wochenbett beschrieben wurde, findet sich im überwiegenden Teil des Schrifttums eine Bevorzugung des 3. Trimenons und des Puerperiums (13, 25, 30, 33, 40, 44, 73, 75). 3.2.2. Ätiologie und Pathogenese Im Hinblick auf die Ätiologie der akuten Pankreatitis in der Schwangerschaft werden die gleichen oben genannten Ursachen wie bei Nichtschwangeren diskutiert. Zusätzlich erhebt sich die Frage, ob die Schwangerschaft mit ihren hormonellen Veränderungen per se als weiterer eigenständiger kausaler Faktor anzusehen ist als Auslöser einer sogenannten Gestationspankreatitis („Pancreatitis e graviditate“). In Einzelfällen wurde in mehreren aufeinanderfolgenden Schwangerschaften Pankreatitisschübe ohne auslösende Ursachen beobachtet, die sogar an den nachfolgenden Menstruationszyklus gebunden sein konnten. Auch über rezidivierende ausschließlich zyklusgebundene Pankreatitisschübe wurde berichtet (eigene Beobachtung). Als weiterer Hinweis auf Östrogene als Auslöser einer akuten Pankreatitis werden in früheren Jahren Erkrankungsfälle unter hormonalen Kontrazeptiva mit hohem Östrogenanteil angesehen, die auch ohne pathogenetisches Bindeglied (wie eine Hyperlipoproteinämie) beobachtet wurden. Dokumentiert ist selbst das Auftreten einer rezidivierenden Pankreatitis während der Schwangerschaft und unter Ovulationshemmern bei derselben Patientin (22, 25, 30, 56, 59). Ob und in welcher Weise die weiblichen Hormone im Rahmen von Schwangerschaft und Menstruationszyklus wie unter der Einnahme von Ovulationshemmern tatsächlich eine akute Pankreatitis auslösen können, ist unklar. Vielleicht besteht in Einzelfällen doch eine biliäre Pankreatitis oder es liegen noch zu definierende genetische Risikofaktoren zugrunde. Als Ausschlussdiagnose wird man derzeit nur in Ausnahmefällen, in denen Pankreatitisschübe an mehrere aufeinanderfolgende Schwangerschaften und /oder Menstruationszyklen gekoppelt sind, von einer gestations- oder zyklusgebundenen Pankreatitis als hormonal induzierte Sonderform sprechen können. Die Cholelithiasis ist in Westeuropa im Vergleich zum Alkoholabusus mit Abstand der häufigste ätiologische Faktor einer akuten Pankreatitis in der Schwangerschaft. Seit Einführung der Sonogaphie steigt der Anteil der biliären Pankreatitis auf Kosten der idiopathischen Fälle kontinuierlich an und findet sich heute bei mehr als zwei Dritteln der Fälle. Die pathogenetischen Mechanismen für diese relative Häufung können noch nicht ausreichend beschrieben werden. Zur Erklärung werden u.a. eine hormonell bedingte lithogene Galle und eine Hypomotilität von Gallenblase und Gallenwegen einhergehend mit einem erhöhten Tonus des Sphinkter Oddi herangezogen (4, 9, 13, 30, 33, 35, 37, 55, 61, 69). Alle anderen auslösenden Ursachen, dazu ist in der Schwangerschaft auch der Alkohol zu zählen, sind selten, obwohl gerade sie in der Literatur bevorzugt Erwähnung finden (30, 33, 36, 50). Bei Vorliegen von Dyslipoproteinämien stellen Plasmatriglyzerid-Konzentrationen über 500 mg/dl, mehr noch bei über 1000 mg/dl aufgrund von Mikrozirkulationsstörungen das Hauptrisiko für eine akute Pankreatitis dar. In der normalen Schwangerschaft kommt es physiologisch ab dem ersten mit einem Maximum im dritten Trimenon zu einem Anstieg der Triglyzeride und des Gesamtcholesterins, die sich postpartal innerhalb von 6 Wochen wieder normalisieren. Die Hypertriglyzeridämie in der Schwangerschaft ist in erster Linie ein Östrogeneffekt, der auch außerhalb der Schwangerschaft nach Medikation von Östrogenen wie auch von Glukokortikoiden zu beobachten ist. Eine schwere Hypertriglyzeridämie mit der Gefahr der akuten Pankreatitis kann sich in der Schwangerschaft dann entwickeln, wenn sich auf diese schwangerschaftsbedingte Hypertriglyzeridämie weitere sekundäre Ursachen (Adipositas, Diabetes mellitus, Alkoholabusus etc.) oder die verschiedenen primären Hypertriglyzeridämien mit unterschiedlichen genetischen Störungen aufpfropfen. Dies entspricht den Phänotypen I, V und IV nach Fredrickson (1, 16, 28, 30, 33, 43, 48, 57, 64, 66). Auch in der Schwangerschaft ist die Hypercalcämie im Rahmen eines primären Hyperparathyreoidismus als Auslöser einer akuten Pankreatitis von geringer klinischer Bedeutung. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Hyperemesis und Obstipation können von Seiten des Verdauungstrakts ebenfalls auf das Vorliegen eines Hypercalcämiesyndroms hinweisen, Ulkuskrankheit und Choledocholithiasis stellen weitere mögliche mütterliche Komplikationen dar (7, 14, 27, 30, 33, 34, 38, 63, 76). Im Gegensatz zu früheren Jahren, wo eine akute Pankreatitis in der Schwangerschaft gehäuft mit der Einnahme von Medikamenten wie den nicht mehr gebräuchlichen Tetrazyklinen und Thiaziden assoziiert war, dürfte heute bei Schwangeren für eine medikamenteninduzierte Pankreatitis eine sehr niedrige Inzidenz vorliegen. Darüber hinaus ist der Verlauf in der Regel mild (2, 29, 33, 42). Eine Pankreatitis kann sich auch im Gefolge einer schweren EPH-Gestose entwickeln, wohingegen sie bei der Hyperemesis gravidarum nicht oder nur selten komplizierend hinzutritt (30, 33, 47, 50, 51). Allerdings ist beim Auftreten einer Hyperemesis Vorsicht geboten, sie kann auch das Leitsymptom einer akuten Pankreatitis z.B. bei primärem Hyperparathyreoidismus sein (53, 63). Im Rahmen der akuten Schwangerschaftsfettleber stellt die akute hämorrhagisch-nekrotisierende Pankreatitis ebenfalls eine weitere Komplikation dar, wobei das wahre Ausmaß der Pankreatitis früher bei noch mangelhafter bildgebender Diagnostik meist nicht intra vitam, sondern erst bei der Autopsie erkannt wurde. Besonders häufig war die akute Pankreatitis bei der Tetrazyklin-induzierten Schwangerschaftsfettleber, die heute wie die isolierte Pankreatitis bei Tetrazyklinmedikation bei Verzicht auf die Gabe von Tetrazyklinen in der Schwangerschaft der Vergangenheit angehören (29). 3.2.3. Klinisches Bild Schwere und Verlauf der Symptomatologie der akuten Pankreatitis erfahren durch die Schwangerschaft keine Änderung. Das klinische Bild variiert auch hier über zahlreiche graduelle Abstufungen von leichten Verlaufsformen (interstitielles Ödem) über mittelschwere bis hin zu schwersten Verläufen (hämorraghisch-nekrotisierende Form). Entsprechend sind Oberbauchschmerzen unterschiedlicher Intensität, die auch in den Rücken ausstrahlen können, sowie Übelkeit und Erbrechen die häufigsten Symptome. Meteorismus, Subileus, Ileus, elastische Bauchdeckenspannung (Gummibauch) und Fieber sind weitere häufige Zeichen. Die schwere nekrotisierende Verlaufsform ist darüber hinaus häufig assoziiert mit vielfältigen lokalen (Nekrosen, Abszess, Pseudozyste) und systemischen (hämodynamische, pulmonale, renale Insuffizienz, Gerinnungstörungen etc.) Komplikationen. 3.2.4. Diagnostik und Differentialdiagnostik Die laborchemische Diagnostik beruht auch in der Schwangerschaft zunächst auf dem Nachweis erhöhter Aktivitäten von Serumlipase und Serumamylase (weniger spezifisch) auf das mehr als Dreifache, ergänzt durch die Messung des C-reaktiven Proteins (CRP) zur Einschätzung des Schweregrades. Die Höhe der Enzymaktivitäten sagt nichts über Schweregrad bzw. Prognose aus. Weitere Laborparameter dienen zur Erkennung der verschiedenen Komplikationen.
- Ulkusperforation
- Makroamylasämie Auf die Möglichkeit einer Amylaseerhöhung in der ungestörten Spätschwangerschaft wurde oben bereits hingewiesen. In jedem Falle muss daher die Pankreatitis durch ein bildgebendes Verfahren bestätigt werden. In der Schwangerschaft ist die Sonographie zur Diagnostik und Verlaufsbeobachtung primär einzusetzen, es gelingt die Beurteilung der Pankreasregion in über 80 % der Fälle. Bei Unsicherheit in der Beurteilung des abdominellen Befundes, bei schwerer Pankreatitis und bei klinischer Verschlechterung darf auch in der Schwangerschaft nicht gezögert werden, ein kontrastmittelverstärktes CT durchzuführen. Je nach klinischer Fragestellung kommen Thoraxaufnahme oder Abdomenübersichtsaufnahme hinzu. Voraussetzung für die Notfall-ERC bei Verdacht auf akute biliäre Pankreatitis ist der Nachweis von Gallengangssteinen. Zur Diagnostik stehen primär der transabdominale Ultraschall und mit höherer Sensitivität die Endosonographie und Magnet-Resonanz-Cholangiographie (MRC), letztere allerdings nicht in jeder Klinik etabliert, als bildgebende Verfahren zur Verfügung. Falls sich hiermit ein Konkrement nachweisen lässt, gilt die biliäre Genese als gesichert. Dem Nachweis eines erweiterten Gallengangs kommt primär kein Krankheitswert zu. Zusätzlich ist klinisch-chemisch neben dem Bilirubin-Spiegel die Bestimmung der Aktivitäten von GOT, GPT, GLDH sowie γ-GT (die AP ist in der fortgeschrittenen Schwangerschaft durch das plazentare Isoenzym erhöht) unerlässlich. Die besondere Bedeutung der Bestimmung von GOT, GPT und darüber hinaus auch der GLDH liegt in der Frühdiagnostik der symptomatischen Choledocholithiasis. Nicht die isolierte Betrachtung eines Laborparameters, sondern die Analyse des zeitlichen Verlaufs und der Relation der Laborparameter untereinander (Enzymmuster) muss bei der Evaluation prädiktiver Marker mit berücksichtigt werden. So spricht eine im Vergleich zu den Transaminasen relativ hohe GLDH bei noch normaler γ-GT für eine Gallengangsobstruktion innerhalb der letzten 2 Tage, während bei einer seit mehreren Tagen bestehenden Choledocholithiasis erhöhte γ-GT-Werte und fakultativ eine Bilirubinerhöhung bei rückläufigen Transaminasen bzw. GLDH erwartet werden (Abb. 2.2.). Differentialdiagnostisch kommen bei einer leichten und mittelschweren Pankreatitis vor allem in Frage: - Hyperemesis gravidarum
3.2.5. Therapie Verlauf und Prognose der akuten Pankreatitis sind bei Beginn der Erkrankung anhand des klinischen Bildes und der Labordiagnostik generell nicht vorhersehbar. Die Schwangere bedarf daher grundsätzlich der stationären Behandlung, wenn möglich in einem spezialisierten Zentrum, mit regelmäßiger Überprüfung der klinischen, klinisch-chemischen und morphologischen Parameter. Finden sich hier keine gravierenden Veränderungen und ist kein anderes Organsystem mitbeteiligt, genügt die Überwachung auf einer Allgemeinstation. Der komplizierte Verlauf mit Auftreten von lokalen und systemischen Komplikationen stellt ein interdisziplinäres Problem dar, was auf einer Intensivstation in der Zusammenarbeit von Internisten, Geburtshelfern und Chirurgen behandelt werden muss. Die Therapieprinzipien sind die gleichen wie außerhalb der Schwangerschaft. Bei blandem Verlauf (auch hier betrifft dies etwa 80 % der Schwangeren) beruht die Therapie neben Nahrungskarenz und adäquater Schmerzbehandlung vorrangig auf dem intravenösen bilanzierten Flüssigkeitsersatz. Abhängig von der Symptomatik sollte der orale Kostaufbau relativ früh erfolgen. Antibiotika sind bei leichter Pankreatitis nicht angezeigt. Erforderlich sind sie bei infektiösen pankreatischen (Abszess, infizierte Pseudozyste) oder extrapankreatischen (Cholangitis, Peritonitis, Pneumonie, Niereninfektion) Komplikationen. Die prophylaktische Gabe ist bei schweren nekrotisierenden Verlaufsformen zu diskutieren. Als Antibiotika bieten sich Imipenem oder Meropenem, alternativ Fluorochinolone, in Kombination mit Metronidazol an. Die akute biliäre Pankreatitis mit sicherem Verschluss des Gallengangs (deutliche Cholestase, Ikterus, Steinnachweis, möglicherweise biliäre Sepsis) ist eine Notfall-Indikation zur ERC mit Papillotomie und Steinextraktion. Grundsätzlich gilt, jede Obstruktion so rasch wie möglich nach Einsetzen der Symptomatik zu beseitigen mit dem Ziel, eine Cholangitis zu verhindern oder zu behandeln. Ob bei Nachweis von Gallenblasensteinen wegen des erhöhten Risikos einer erneuten Pankreatitis die Cholezystektomie noch während der Schwangerschaft oder – was anzustreben ist – unter günstigeren Bedingungen nach der Geburt erfolgen sollte, muss im Einzelfall immer von neuem entschieden werden (20, 33, 71). Beispielhaft folge hier die eigene Kasuistik einer 30-jährigen Patientin, die in der 8. Schwangerschaftswoche mit Oberbauchschmerzen, Koliken, Übelkeit, Erbrechen und Dunkelverfärbung des Urins erkrankte. Vier Monate vorher war eine laparoskopische Cholezystektomie erfolgt. Aufgrund der charakteristischen Laborbefunde wurde am Aufnahmetag die Verdachtsdiagnose einer biliären Pankreatitis bei Choledocholithiasis gestellt. Die sofortige ERC bestätigte diesen Befund, ein in der Papille eingeklemmter Stein konnte komplikationslos durch EPT (Durchleuchtungszeit 6 sec.) entfernt werden. Der weitere Verlauf einschließlich Kostaufbau zeigte keine Besonderheiten (Tab. 3.1). Da bei Triglyzeridspiegeln über 500 mg/dl das Risiko einer akuten Pankreatitis ansteigt, stellen diätetische Maßnahmen (Reduktion von Fett, Vermeiden rasch resorbierbarer Kohlenhydrate, Einsatz von MCT-Fetten) die wichtigste Therapie dar. Finden sich trotzdem Tab. 3.1 Klinisch-chemische Befunde bei biliärer Pankreatitis in der 8. Schwangerschaftswoche
Triglyzeridwerte von 1000 mg/dl und darüber, kommt der Einsatz von Nikotinsäure als Lipidsenker in Betracht. Über die erfolgreiche Therapie einer akuten Pankreatitis bei Typ V nach Frederickson in der 24. Schwangerschaftswoche durch Plasmaaustausch kombiniert mit Apherese wurde kasuistisch berichtet (3, 16, 28, 43, 48, 57, 70, 74). Infizierte Nekrosen (wenn möglich Nachweis mittels Sonographie-gesteuerter Feinnadelpunktion), meist nach der ersten Woche auftretend mit einem Häufigkeitsgipfel in der 3. Woche, bedürfen der Operation mit dem Ziel, das nekrotische Material zu beseitigen. Endoskopische Verfahren können bei peripankreatischen Nekrosen und bei therapiebedürftigen zystischen Läsionen eine Alternative zur Operation sein. Gerade auch in der Schwangerschaft bleibt die Entscheidung zwischen Operation, endoskopischer Therapie und abwartender Haltung schwierig und kann nur interdisziplinär getroffen werden. Akute Komplikationen wie intraabdominelle Blutungen aus dem nekrotischen Pankreas oder aus arrodierten Milzgefäßen oder die Ruptur von Pseudozysten erfordern die sofortige Laparotomie. Erfolgt die Laparotomie in der Spätschwangerschaft, kann es im Einzelfall ratsam sein, den Eingriff mit einer Schnittentbindung zu kombinieren (21, 39, 54, 58, 69). 3.2.6. Prognose Die Prognose der akuten Pankreatitis bei Schwangeren unterscheidet sich nicht von nichtschwangeren Patientinnen. Es gibt keine Hinweise, dass die Schwangerschaft zu einem komplizierteren Verlauf der akuten Pankreatitis prädisponiert bzw. dass eine milde Pankreatitis einen nachteiligen Effekt auf den Verlauf der Schwangerschaft ausübt. Prognostisch entscheidend sind die frühzeitige Intensivüberwachung und die adäquate Therapie. Durch die Fortschritte der Intensivmedizin sind Komplikationen und Todesfälle bei milden Verläufen sehr selten, bei schweren Formen wird eine Letalität von 10 – 15 % angenommen. Ebenso muss bei der nekrotisierenden Pankreatitis und beim Auftreten von Komplikationen mit einer gehäuften Zahl von Aborten, Früh- und Totgeburten gerechnet werden. 1930 lag die mütterliche Letalität noch bei 46,5 % und auch die überwiegende Zahl der späteren Zusammenfassungen gibt eine Letalität zwischen 20 – 39 % an. Diese insgesamt relativ hohe Letalität findet ihre Begründung in den unterschiedlichen Verlaufsformen der akuten Pankreatitis (es wurden vorwiegend die schwereren Verläufe – meist per laparotomiam – diagnostiziert und auch publiziert), den unterschiedlichen therapeutischen Maßnahmen (früher großenteils chirurgisch) und dem verschieden raschen Therapiebeginn (9, 13, 30, 35, 37, 44, 55, 69, 73, 75). Nach übereinstimmender Meinung ist während oder nach einer akuten Pankreatitis keine Indikation zur Unterbrechung der Schwangerschaft oder zur vorzeitigen Geburtseinleitung gegeben. 3.3. Chronische
Pankreatitis Die chronische Pankreatitis ist als eine in akuten Schüben oder kontinuierlich fortschreitende fibrosierende Entzündung definiert, die zu einer Zerstörung des exokrinen und später auch des endokrinen Gewebes führt. Hauptursache ist der Alkoholabusus (70 – 80 % der Fälle), selten sind die chronisch obstruktive Pankreatitis proximal einer Stenose und die autoimmune chronische Pankreatitis, letztere häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert. In 15 – 30 % lässt sich keine Ursache der chronischen Pankreatitis finden. In der jüngsten Vergangenheit ist die Zahl dieser „idiopathischen“ Formen, und zwar der juvenilen Formen, durch den Nachweis genetischer Risikofaktoren deutlich zurückgegangen. Diese genetischen Formen beginnen meist zwischen dem 5. bis 15. Lebensjahr mit einem akuten Schub und gehen dann in vielen Jahren deutlich langsamer als alkoholinduzierte Formen in eine chronische Pankreatitis über. Bei positiver Famlienanamnese und einer chronischen Pankreatitis vor dem 30. Lebensjahr, wie auch beim Pankreaskarzinom vor dem 45. Lebensjahr, ist eine hereditäre Form recht wahrscheinlich. Bei 90 % der Erkrankten ist die Klinik von rezidivierenden oder kontinuierlichen abdominellen Schmerzen unterschiedlicher Intensität geprägt. Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen und Meteorismus können hinzutreten. Das weit fortgeschrittene Stadium der Erkrankung mit fast vollständiger Zerstörung des Parenchyms ist durch exokrine und endokrine Insuffizienz mit Gewichtsverlust, Diarrhoe, Steatorrhoe und der Symptomatik des Diabetes mellitus charakterisiert. Die Diagnose der chronischen Pankreatitis erfolgt mit Hilfe bildgebender Verfahren und Pankreasfunktionsuntersuchungen. 3.3.1. Betreuung während der Schwangerschaft Das Zusammentreffen von Schwangerschaft und chronischer Pankreatitis findet in der Literatur kaum Erwähnung. Mehrere Gründe lassen sich hierfür heranziehen: - Im unkomplizierten Frühstadium mit häufig uncharakteristischer
Anamnese unterbleibt oft die weiterführende Diagnostik, Es ist zu vermuten, dass die alkoholinduzierte (Frauen weisen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Alkohol auf als Männer) und – deutlich geringer – die hereditäre chronische Pankreatitis am häufigsten mit einer Schwangerschaft zusammenfallen. Von entscheidender Bedeutung in der Schwangerschaft sind die therapeutischen Maßnahmen. In der akuten Exazerbation entspricht die Therapie der einer akuten Pankreatitis. Absolute Alkoholkarenz ist anzustreben, sie bessert häufig auch die Schmerzsymptomatik. Die medikamentöse Schmerztherapie orientiert sich an einem Stufenschema, ein festes Verordnungsschema ist besser als eine Bedarfsmedikation. Angepasst an den Energiebedarf der Schwangeren sollte die tägliche Nahrungsaufnahme auf 6 – 8 kleinere Mahlzeiten verteilt werden unter Verzicht auf subjektiv unverträgliche Speisen. Die Indikation zur Enzymtherapie ist bei Steatorrhoe über 15 g/Tag, Gewichtsverlust, Diarrhoe und dyspeptischen Symptomen gegeben. Da in der Therapie der pankreatischen Maldigestion der Ersatz der Lipase die größte Bedeutung hat, liegt die Dosis pro Mahlzeit zwischen 20.000 – 40.000 Einheiten Lipase oder auch höher. Um die Lipase vor der Inaktivierung durch die Magensäure zu schützen, sollten magensaftresistente Darreichungsformen gewählt werden. Gegenüber monolithischen Arzneiformen (Filmtabletten, Dragees), die in der digestiven Phase nicht im Magen zerfallen, sind polydispersen Formen (Kapseln mit Pellets oder Mikrotabletten, Granulate) der Vorzug zu geben. Da Partikel unter 2 mm vom Magen wie Flüssigkeit behandelt werden, erfolgt die Entleerung in der digestiven Phase simultan mit dem Nahrungsbrei. Persistieren trotz ausreichender Gabe dieser säuregeschützten mikrosphärisch verkapselten Enzympräparate Steatorrhoe und Gewichtsverlust, empfiehlt es sich, einen Teil der Nahrungsfette durch mittelkettige Triglyzeride zu ersetzen. Die Malabsorption fettlöslicher Vitamine ist durch Substitution auszugleichen. Bei Vorliegen eines Diabetes mellitus sollte zum Zeitpunkt der Konzeption, besser noch präkonzeptionell, spätestens jedoch mit Feststellung der Schwangerschaft eine straffe normoglykämische Stoffwechselführung erfolgen, was ausschließlich nur durch die Insulinbehandlung zu erreichen ist. Diese Formen der chronischen Pankreatitis und exkretorischen Pankreasinsuffizienz stellen, da sie in der Regel ausreichend zu therapieren sind, keine Indikation zur Interruptio dar. 3.3.2. Zystische Fibrose (CF) Da die exokrine Pankreasinsuffizienz bei der zystischen Fibrose (CF) (Mukoviszidose) die führende gastroenterologische Manifestation darstellt, sei hier abschließend auf diese autosomal-rezessiv vererbte Multiorganerkrankung eingegangen. Ursächlich sind verschiedene Mutationen in einem auf Chromosom 7 lokalisierten Gen. Die Prävalenz liegt in Nordeuropa bei einer Erkrankung pro 2500 Lebendgeburten. Als Folge einer Störung der Ionentransportfunktion in den betroffenen Geweben kommt es dort zur Schädigung durch pathologische hochvisköse Sekrete. Klinisch im Vordergrund stehen fortschreitende chronische Infektionen der Atemwege (das Ausmaß der Schädigung bestimmt die Lebenserwartung) sowie die bei fast 90 % der Erkrankten nachzuweisende Pankreasinsuffizienz. Bis 15 % der erwachsenen Patienten entwickeln einen insulinpflichtigen Diabetes mellitus. Hepatobiliäre Manifestationen wie fokal-biliäre Zirrhose, Fettleber oder Cholestase-Syndrom sind meist von untergeordneter klinischer Bedeutung. Durch die kontinuierliche Verbesserung der Therapiemöglichkeiten ist heute die durchschnittliche Lebenserwartung auf fast 30 Jahre gestiegen. Entsprechend hat auch der Problemkomplex zystische Fibrose und Schwangerschaft zunehmend an Bedeutung gewonnen (11, 12, 17, 24, 46, 49). Ein verzögerter Pubertätsbeginn findet sich bei Mädchen wie bei Jungen häufig. Als Ursachen einer mangelhaften Bildung von Sexualhormonen lassen sich eine unzureichende Nahrungsverwertung und Lungenfunktionseinschränkungen diskutieren (17). Während mehr als 95 % der Männer bedingt durch eine Obliteration des Vas deferens infertil sind, fehlen neuere systematische Untersuchungen zur Fertilität bei Frauen (46, 65). Die Zahlenangaben zur Infertilität differieren erheblich (20 – 80 %); man geht jedoch heute davon aus, dass die weiblichen Patienten mehrheitlich fertil sind. Die Gründe für eine Infertilität sind Amenorrhoe, anovulatorische Zyklen sowie ein verdickter und zäher Schleim in Zervix und Eileitern, der die Migration von Spermien oder Eizellen behindert. Schwangerschaften bei zystischer Fibrose sind als Risikoschwangerschaften zu werten, schwerere Erkrankungen sind mit einem erhöhten materno-fetalen Risiko assoziiert. Exakte Kriterien jedoch, wie hoch das Risiko im Einzelfall einzuschätzen ist, gibt es nicht. Um die Schwangerschaft möglichst sicher zu gestalten, sollten folgende Empfehlungen beachtet werden: - bereits vor der Schwangerschaft sollte die Lungenfunktion nicht
unter 60 - 70 % der normalen Vitalkapazität liegen, Während der Schwangerschaft und im Wochenbett ist die kardiopulmonale Diagnostik zu intensivieren, bronchitische Exazerbationen sind adäquat antibiotisch und physiotherapeutisch anzugehen. Besonderes Augenmerk gilt der Entwicklung einer pulmonalen Dekompensation, ebenso droht aber auch eine kardiale Dekompensation insbesondere durch abrupte Zunahme des Blutvolumens unter der Geburt. Ein besonderes Problem stellt die Deckung des Energiebedarfs einer Schwangeren mit zystischer Fibrose dar. Nicht nur die durch die Grunderkrankung bedingten Energieverluste, sondern auch der schwangerschaftsspezifische Mehrbedarf müssen ausgeglichen werden. Während die gesunde Schwangere einen täglichen Kalorienmehrbedarf von etwa 300 kcal, in der Stillzeit von 500 kcal hat, ist er bei der CF-Patientin auf etwa 450 kcal bzw. 750 kcal gesteigert. Bei Vorliegen von Atemwegsentzündungen steigt der Energiebedarf noch weiter. Ist ein ausreichender Ernährungszustand mit oraler Kalorienaufnahme nicht zu gewährleisten, sollte zusätzlich die Ernährung über eine Magensonde (cave Aspiration!), gegebenenfalls auch durch parenterale Ernährung, erfolgen. Die Pankreasenzymsubstitution richtet sich nach dem Ausmaß der Steatorrhoe. Ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen muss entsprechend substituiert werden, ebenso ist eine eventuell gestörte Vitamin K-Produktion zu beachten. CF-Patientinnen können in der Regel normal stillen. Von den ausgetragenen Schwangerschaften sind mehr als 90 % der Kinder lebensfähig. Frühgeburten (durchschnittlich 25 %) und Totgeburten, sind abhängig von der Schwere der Erkrankung, erhöht, die spontane Abortrate liegt um etwa 10 – 20 % höher als bei normalen Schwangerschaften. Bei gesundem Vater liegt das Risiko für das Kind, ebenfalls an zystischer Fibrose zu leiden, bei 1:40. In etwa einem Fünftel der Fälle werden therapeutische Schwangerschaftsunterbrechungen durchgeführt. Ein Abbruch ist insbesondere dann zu erwägen, wenn es trotz adäquater Therapie zu progredienter Verschlechterung kommt und wenn Herzinsuffizienz, Hypoxämie, Hyperkapnie und respiratorische Azidose sich als therapierefraktär erweisen (11, 12, 17, 24). Da beim männlichen CF-Patienten die Spermabildung in der Regel normal ist, kann heute mittels durch Punktion gewonnenem Sperma und den Techniken der in-vitro-Fertilisation auch diesen Erkrankten ermöglicht werden, ein Kind zu bekommen. 3.4. Pankreastumoren Bei den Pankreastumoren bilden mit über 90 % die duktalen Adenokarzinome den überwiegenden Teil. Dagegen sind Azinuszellkarzinome, benigne Tumoren wie seröse Zystadenome oder muzinös-zystische Tumoren sowie endokrine Tumoren (wie Insulinom, Gastrinom, VIPom) ausgesprochen selten. In Nordeuropa liegt die Inzidenz des Pankreaskarzinoms bei 10 Erkrankten/100.000 Einwohner/Jahr mit deutlicher Zunahme der Inzidenz im Alter. Männer haben ein signifikant höheres Risiko als Frauen. Als Risikofaktoren für das Auftreten eines Karzinoms werden das Vorliegen einer chronischen Pankreatitis sowie hoher Nikotin-, Alkohol-, Fleisch- und Fettkonsum genannt. Jüngeres Erkrankungsalter sowie eine familiäre Häufung lassen an genetische Risikofaktoren denken. Eindeutige Frühzeichen für die Entstehung der Karzinome existieren nicht, Abdominalschmerzen, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, Durchfall und Cholestase sind in der Regel Spätsymptome. Die Diagnostik beruht im Wesentlichen auf den verschiedenen bildgebenden Verfahren. Die einzig kurative Therapie ist die komplette chirurgische Resektion. Die späte klinische Manifestation und aggressives Tumorwachstum erlauben häufig jedoch nur noch palliative chirurgische oder interventionelle Maßnahmen bzw. eine adjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie. Die Fünfjahresüberlebensrate der malignen Tumoren liegt unter 1 %. Das Zusammentreffen von Pankreastumoren und Schwangerschaft ist eine Rarität. Im Fall des Pankreaskarzinoms wird auch an den wenigen bisher publizierten Fällen deutlich, wie schwierig gerade in der Schwangerschaft Frühdiagnostik und Abgrenzung von der chronischen Pankreatitis sind (5, 6). Richtlinien, wie im Einzelfall vorzugehen sei, fehlen verständlicherweise. Beim Nachweis eines Pankreaskarzinoms während der Schwangerschaft wird man in der Frühschwangerschaft die Interruptio, vor der 34. Schwangerschaftswoche bei unreifem Kind ein abwartendes Vorgehen mit Induktion der fetalen Lungenreife und nach der 34. Woche die rasche Beendigung der Schwangerschaft erwägen. Nur in Einzelfällen konnte bisher erfolgreich operiert werden. Die muzinös-zystischen Pankreastumoren finden sich fast ausschließlich bei jungen Frauen und sind weitgehend identisch mit dem muzinösen Zystom des Ovars. Der Nachweis von Progesteron-Rezeptoren im Tumor macht verständlich, warum es in der Schwangerschaft unter dem spezifischen hormonellen Stimulus zu einer Größenzunahme kommen kann (45). Beim Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) liegen die endokrinen Tumoren überwiegend im Pankreas, aber auch im Duodenum, Magen, Leber, Omentum und Ovar. Es ist vorwiegend eine Erkrankung des mittleren Lebensalters, Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen. Als Folge der Hypergastrinämie resultiert ein Anstieg der Magensäuresekretion, der eine chronische Ulkuskrankheit und Diarrhoen induzieren kann. Bei zwei Schwangeren mit Gastrinom ging diese Symptomatik (ohne medikamentöse Therapie) in eine Phase der Latenz, um nach der Entbindung erneut aufzutreten (41). Das Verner-Morrison-Syndrom (WDHA-Syndrom, VIPom, pankreatische Cholera) ist durch eine vermehrte Sekretion von VIP aus einem endokrinen Pankreastumor charakterisiert, die zu großen enteralen Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten führt. In zwei Schwangerschaften kam es spontan zur Besserung der wässrigen Diarrhoen (ohne Gabe von Somatostatin) und in zwei weiteren Fällen begann die Erkrankung in der Schwangerschaft (10, 52, 62, 78). 3.5. Literatur
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